Veinte años después de la destrucción de la civilización moderna a causa de un hongo -el cordyceps- que se adueña del cuerpo de los humanos, uno de los supervivientes, Joel, recibe el encargo de sacar a la joven Ellie de una opresiva zona de cuarentena. Juntos cruzan Estados Unidos ayudándose mutuamente para intentar sobrevivir.
